ICH Q3D ist auch für pflanzliche Arzneimittel zu berücksichtigen

Eigentlich sind pflanzliche Arzneimittel aus dem Anwendungsbereich der ICH Guideline for Elemental Impurities (ICH Q3D) ausgeschlossen. Durch eine aktuelle Änderung im Europäischen Arzneibuch (Ph.Eur., Supplement 9.3) gelten die ICH-Anforderungen für Phytopharmaka nun aber doch. Phytopharmaka-Hersteller müssen Risikobewertungen durchführen und ggf. auch Änderungsanzeigen/Variations einreichen – und zwar schon bis zum 31. Dezember 2017.

Ende Dezember 2014 wurde zunächst von der ICH, im Januar 2015 schließlich von der EMA (European Medicines Agency) die finale „Guideline for Elemental Impurities Q3D“ bzgl. Element(Metall)verunreinigungen veröffentlicht.[1] Die Guideline kommt bei Fertigarzneimitteln mit synthetischen Wirkstoffen, Proteinen, Polypeptiden, Polynukleotiden und Oligosacchariden zur Anwendung. Unter anderem sind pflanzliche Arzneimittel aus dem Anwendungsbereich ausgenommen.

Allerdings wurde das Europäische Arzneibuch 9.3 (Publikationsdatum: 1. Juli 2017) bzgl. ICH Q3D angepasst. So enthält die Monographie 2619 Pharmaceutical Preparations nun u.a. den folgenden Absatz unter ‘Elemental impurities’: „For pharmaceutical preparations outside the scope of the general chapter 5.20  [der revidierten Monographie ‘Elemental Impurities’ im Europäischen Arzneibuch; Anm. d. Verf.], manufacturers of these products remain responsible for controlling the levels of elemental impurities using the principles of risk management.”

Das bedeutet, dass auch bei Produkten, die eigentlich vom Anwendungsbereich der ICH Q3D-Leitlinie ausgenommen sind, wie z.B. pflanzliche Arzneimittel, die Verantwortlichkeiten des Herstellers im Hinblick auf einen möglichen Eintrag elementarer Verunreinigungen in das Produkt (z.B. durch Hilfsstoffe, Herstellung oder Primärpackmittel) bestehen bleiben.

Die in der Richtlinie ICH Q3D aufgeführten 24 Elemente wurden auf Basis ihrer Toxizität sowie der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens in Arzneimitteln in 4 Risikoklassen (1, 2a und 2b, 3) eingeteilt. Auf den Elementen der Klasse 1 (Arsen, Blei, Cadmium und Quecksilber) und 2a (Kobalt, Nickel und Vanadium) liegt dabei besonderes Augenmerk.

Die ICH Q3D-Leitlinie definiert eine wissenschaftliche und risikobasierte Bewertung zur Identifizierung, Beurteilung und Kontrolle von elementaren Verunreinigungen im Sinne eines mehrstufigen Risikomanagements:

  • Schritt 1: Identifizierung (bekannte oder vermutete Quellen von elementaren Verunreinigungen im Fertigprodukt),
  • Schritt 2: Analyse (Wahrscheinlichkeit von Vorkommnissen elementarer Verunreinigungen), Beurteilung (Vergleich der tatsächlichen oder geschätzten Menge von elementaren Verunreinigungen mit den in der Q3D enthaltenen PDEs (Permitted Daily Exposure), Ergebnis (nicht vorhanden bzw. < 30 % PDE / 30-100 % PDE / > 100 % PDE)
  • Schritt 3: Kontrolle (Entwicklung, Dokumentation und ggf. Umsetzung einer Kontrollstrategie).

Bei der durchzuführenden Risikoanalyse müssen u.a. die verschiedenen möglichen Eintragsquellen, wie Prozesswasser, Prozesshilfsstoffe wie z.B. Katalysatoren, Abrieb von Maschinen, die Herkunft der Rohstoffe, aber auch der Eintrag durch Verpackungsmaterial in das Fertigprodukt berücksichtigt werden.

Frist für die Umsetzung endet am 31. Dezember 2017

Die Anforderungen dieser Guideline sind für Neuzulassungsanträge mit neuen und bekannten Wirkstoffen bereits seit Juni 2016 umzusetzen. Für Arzneimittel des Bestandsmarkts ist die ICH Q3D bis Dezember 2017 in die Praxis umzusetzen. Was ist hier regulatorisch vom pharmazeutischen Unternehmer zu beachten?

Es ist eine Risikobewertung bzgl. Elemental Impurities für die bereits zugelassenen Arzneimittel des Bestandsmarktes vorzunehmen, die beim Hersteller verbleibt. Diese Risikobewertung kann im Rahmen von GMP-Inspektionen abgeprüft werden.

Eine regulatorische Aktivität (Variation/Änderungsanzeige) ist nur dann erforderlich, wenn die Risikobewertung als Output eine Änderung der Kontrollstrategie vorsieht (z.B. Aufnahme von Prüfungen in Spezifikationen, Einführen von entsprechenden Prüfverfahren inkl. Validierung ins Dossier). In diesem Fall sind die entsprechenden Passagen des Qualitätsdossiers zu aktualisieren, z.B. in 3.2.P.5 (Drug Product), in 3.2.P.4 (Excipients), in 3.2.S.3/4 (Drug Substance) oder in 3.2.S.2.X (Starting materials/Reagents/Intermediates); die Zusammenfassung der Risikobewertung/Entwicklung der Kontrollstrategie sollte in 3.2.P.5.6 (Begründung für die Spezifikation) eingefügt werden. Ggf. einzureichende Anzeigen sollten bis Dezember 2017 abgeschlossen sein.

Diapharm unterstützt Hersteller und Zulassungsinhaber bei der jetzt notwendig gewordenen, zeitnahen Risikobewertung gemäß ICH Q3D / Ph. Eur. Sprechen Sie uns an!

[1] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180284.pdf

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